细胞疗法在癌症治疗中取得了重大进展，CAR-T细胞疗法已经获得批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。尽管如此，CAR-T细胞疗法也存在一些局限性，包括制备过程的复杂性、高昂的成本以及可能引发的副作用诸如细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞通过神经系统的副作用（ICANS）。

作为一种替代的免疫疗法，NK细胞疗法展现了更高的安全性以及无移植物抗宿主病（GVHD）风险等优点。NK细胞能够通过整合活化受体与抑制受体的信号来识别和杀灭癌细胞。其主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，这两者能够识别MHC分子。活化受体主要有NKG2D、NCR和CD16，它们能够识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的活化与功能由抑制信号与刺激信号之间的平衡所决定。激活NK细胞是一个复杂的过程，并受到多种因素的影响。NK细胞的活化倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶，这往往与对“自我”敏感受体的失抑制或应激配体的上调有关。此外，NK细胞的特性还包括表达死亡受体，通过结合靶细胞中表达的死亡受体配体来诱导细胞凋亡。

在抗体介导的靶向过程中，NK细胞通过CD16结合抗体的Fc部分以实现活化。NK细胞还释放细胞因子，激活T细胞并促进抗原呈递细胞的招募，从而优化肿瘤微环境。机体中如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及霍奇金淋巴瘤（HL）等疾病中，NK细胞功能往往受到抑制，主要是由于肿瘤微环境中的抑制性因子及炎症因子的影响。

NK细胞疗法最初以LAK细胞的形式应用于临床。研究表明，去除T细胞后，HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）可借助NK细胞保护患者免受急性髓性白血病（AML）的复发。NK细胞疗法能够用于巩固移植后的疗效，或作为独立的免疫疗法，来源包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）及NK-92细胞系。

各种来源的NK细胞各有优缺点，例如，引自外周血的NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞则需经历扩增过程。淋巴清除化疗能够消除宿主的T细胞，同时促进NK细胞的扩增和持久性。高强度细胞清除方案（Hi-Cy/Flu）已被证明能有效支持NK细胞的扩增与持久性。研究人员正在探索新的淋巴清除方案，以降低毒性并提高NK细胞的持久性。

细胞因子如IL-2和IL-15有助于NK细胞的活化、扩增及持久性，而新的细胞因子和其类似物的研发旨在增强NK细胞的活性。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞有效靶向癌细胞的重要机制。双特异性和三特异性抗体的使用则能够进一步提高NK细胞的靶向性。此外，嵌合抗原受体（CAR-NK细胞）通过表达针对肿瘤抗原的受体，具备更强的靶向能力。

将抗体、接合剂与嵌合抗原受体结合使用，可以提高NK细胞的靶向性。此外，趋化因子受体的表达可促进特定NK细胞亚群的运输，例如适应性NK细胞及细胞因子诱导的记忆样NK细胞。趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L可促进NK细胞迁移至肿瘤微环境，基因工程改造有助于增强NK细胞的趋化因子受体表达，从而提升其靶向性。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会对NK细胞的功能造成严重影响。针对TGF-β信号通路的干预可增强NK细胞的功能。当前研究致力于开发新的方法，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制现象。通过NK细胞疗法，患者可以获得高安全性、低抗原逃逸率及多靶点的潜在治疗优势。这些优点使得NK细胞疗法在未来有着良好的应用前景。持续的研究有望进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案。

在这方面，尊龙凯时致力于推动细胞疗法的发展，为患者提供更为有效的治疗选择，期待未来在精准医疗领域取得更大突破。