近年来，“肠脑轴”研究主要集中于肠道菌群所分泌的小分子代谢物，如短链脂肪酸和神经递质，这些物质对脑部疾病的影响逐渐受到关注。然而，首都医科大学基础医学院的张晨教授、王伟教授和刘希成教授团队在2024年11月于Cell Metabolism（影响因子277）发表了一篇名为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究，揭示了肠道菌群分泌的脂类物质在缓解阿尔茨海默症（AD）发展中的重要作用。这一研究首次充分论证了这一新发现，并结合单细胞转录组、转录组和非靶向脂质组等多组学手段，详细阐明了肠道菌群分泌的脂类物质如何影响AD进程。此外，研究还通过临床患者样本验证了在小鼠模型中的重要发现，体现了经典的实验设计理念。因此，建议有兴趣的读者关注原文，以借鉴其中的实验方案。

肠道菌群影响阿尔茨海默症的机制

该研究使用了5xFAD小鼠模型以及经过抗生素（ABX）处理的5xFAD小鼠和野生型（WT）小鼠的样本，进行了一系列的宏基因组测序和行为实验。这些实验发现，通过使用广谱抗生素治疗，5xFAD小鼠的AD病理特征得到了改善，且在病程中，拟杆菌门的相对丰度逐渐下降，与AD的进展密切相关。

研究明确了关键的菌群，并发现卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）等在AD发展过程中相对丰度显著下降，而一些厚壁菌门的细菌则相对丰度增加。实验结果表明，当梭菌和拟杆菌被剔除后，这两种小鼠的肠道微生物群差异减少，进一步证实了这些细菌丰度变化在AD发病中的关键作用。这项研究也探索了补充卵形拟杆菌是否能够逆转AD的病理改变。结果显示，卵形拟杆菌的灌胃治疗显著改善了AD小鼠的认知能力和神经功能，同时降低了胶质细胞增生和髓鞘退化。

PC向LPC的转化及其在AD发展中的作用

研究还通过血清代谢组确认了磷脂酰胆碱（PC）向溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化是缓解AD进展的关键路径。实验数据显示，相比于WT小鼠，5xFAD小鼠的溶血磷脂家族成员浓度显著降低。通过外源性注射LPC，研究者发现可以有效降低AD小鼠海马中的Aβ斑块负荷，改善突触功能和胶质细胞反应。

进一步研究表明，卵形拟杆菌的LPC生成能力受到磷脂酶A2（PLA2）代谢途径的影响。通过将PLA2基因克隆到大肠杆菌中进行实验，确认了卵形拟杆菌与PC之间的转换关系，为了解其在AD发展中的机制提供了额外的支持。

LPC对铁死亡的抑制作用及NRF2通路

单细胞转录组分析揭示，LPC的处理可以通过下调ACSL4基因来抑制细胞的铁死亡过程，进而在AD模型中减少病理特征。此外，NRF2作为调节铁死亡过程的关键转录因子，其表达在LPC治疗后获得显著上调，这一过程通过结合孤儿受体GPR119调节NRF2和ACSL4的互动。

临床验证及总结

最后，研究团队在临床上收集了AD患者及其年龄匹配对照者的粪便和血清样本，通过宏基因组和血清脂质组分析确认卵形拟杆菌在AD患者中的丰度降低以及LPC浓度的显著下降，这与小鼠模型的发现相一致。

总体来说，该研究发现了一种新的由肠道菌群分泌的脂类分子对AD的保护作用，并通过多组学手段详细解析了其机制。这一研究不仅为AD的治疗提供了新的视角，也强调了肠道菌群在神经健康中的重要性。若您需要更全面的组学研究和分析，可以选择尊龙凯时，我们专注于提供从样本处理到组学分析、整合分析的一站式服务，助您深入挖掘生物医学领域的潜力。